Sénologie / Mastology - Pr Claude Colin

Chapitre II - Chapter II

Développement glandulaire et hormones - Glandular development and hormones

HORMONODEPENDANCE DU TISSU MAMMAIRE

HORMONE DEPENDENCE OF THE MAMMARY TISSUE

Nos connaissances sur l'hormonodépendance du sein reposent essentiellement sur les données physiologiques et cliniques humaines.

Our knowledge about breasts' hormone dependence is mainly based on physiological and human clinical data.

au cours de la vie embryonnaire et de l'enfance

During embryonic life and infancy

 

au cours de la puberté

During puberty

 

au cours du cycle menstruel

During the menstrual cycle

 

au cours de la ménopause et de la sénescence

During menopause and senescence

 

Au cours de la vie embryonnaire et de l'enfance

 

Dès la 4ème semaine de la vie embryonnaire, une crête mammaire s'étend de la partie antérieure de l'aisselle à l'aine pour disparaître vers la 6ème semaine avec persistance de deux bourgeons mammaires pectoraux. Dans 0,6% des cas, des mamelons surnuméraires (polythélie) vont persister le long de ces crêtes surtout au niveau du futur sillon sous-mammaire ou dans le creux axillaire. Ils sont généralement isolés, plus rarement associés à une pigmentation aréolaire et encore plus rarement à une glande mammaire surnuméraire (polymastie).

A l'inverse, on connaît de rares cas d'amastie (absence de sein) notamment dans le syndrome de Poland qui va de l'agénésie du grand pectoral aux malformations plus importantes avec amastie et troubles du développement thoracique et du membre supérieur.

Au 5ème mois de la vie embryonnaire, le bourgeon mammaire émet des prolongements qui se ramifient et se creusent d'une lumière vers le 7ème mois formant les canaux collecteurs. Ceux-ci s'ouvrent au niveau d'une invagination cutanée qui va s'inverser ensuite pour former le mamelon.

Les glandes mammaires des nouveau-nés sont anatomiquement semblables quel que soit le sexe, ce qui n'est pas le cas par exemple chez la souris mâle où on assiste un peu avant la naissance à une atrophie du système canalaire excrétoire sous l'influence des androgènes.

Après l'accouchement, la crise génitale du nouveau-né intéresse tout aussi bien le garçon que la fille. A la faveur de taux élevés de prolactine par sécrétion hypophysaire directe et suite à la chute des estrogènes circulants d'origine maternelle, la glande mammaire rudimentaire particulièrement sensible, peut se congestionner et émettre une sécrétion colostrale appelée "lait de sorcière", probablement selon la croyance populaire qui voulait que son expression par la sage femme préserve de la folie.

Le développement prématuré isolé des seins est un phénomène peu fréquent chez la petite fille. Il débute vers l'âge de 6 à 18 mois. La glande peut atteindre un diamètre de 3 à 5 cm. Fait important, on ne constate aucun autre caractère clinique de puberté précoce. Les dosages sériques hormonaux ne diffèrent pas de ceux réalisés chez des fillettes normales de même âge. La résolution spontanée est la règle. Au delà de la taille de 5 cm, l'hypertrophie peut persister.

Une surveillance est nécessaire afin de différencier le cas échéant une puberté précoce vraie d'origine centrale par stimulation des gonadotrophines hypophysaires FSH (Follicle Stimulating Hormone) et LH (Luteizing Hormone) avec sécrétion d'estrogènes, et une pseudopuberté isosexuelle par production d'estrogènes d'origine tumorale ovarienne ou d'HCG (Human Chorionic Gonadotrophin) dans les chorio-épithéliomes ovariens avec également sécrétion d'estrogènes.

Les retards pubertaires avec absence de développement mammaire au-delà de 14-15 ans doivent être confrontés aux données classiques de la puberté et notamment l'âge osseux radiologique qui pourra éventuellement plaider pour une puberté différée non pathologique.

Au cours de la puberté

 

On assiste à un développement mammaire important uniquement dans l'espèce humaine. La puberté (pubescere : se couvrir de poils) débute vers 10-11 ans et est complète vers 15-16 ans. Elle est précédée vers l'âge de 7-8 ans par une modification de l'hormonogenèse surrénalienne appelée adrénarche (augmentation sérique des androgènes surrénaliens).

Le développement mammaire (thélarche) est un des premiers signes de la puberté généralement avant l'apparition d'une pilosité pubienne (pubarche) et axillaire (axillarche).

On distingue selon Tanner, les 5 stades suivants :

- S1 : élévation du mamelon (11 ans);

- S2 : bourgeon mammaire surélevant le mamelon et la région aréolaire pigmentée (12 ans);

- S3 : saillie du sein et de l'aréole sans séparation de surface (13 ans);

- S4 : saillie de l'aréole en avant de la glande mammaire (13 ans);

- S5 : retour de l'aréole dans le plan de surface du sein et sillon sous-mammaire distinct (15 ans).

Mis à part les asymétries fréquentes par trouble de réceptivité locale avec hypo- ou hypertrophie unilatérale, signalons une malformation par exagération du stade S4, le sein tubéreux avec hernie d'une partie de la glande dans l'aréole, par incompétence des muscles aréolaires ce qui aboutit à une véritable extrophie glandulo-aréolaire particulièrement disgracieuse.

Le profil endocrinien de la thélarche se caractérise par la présence en faible concentration d'androgènes essentiellement surrénaliens, de prolactine (PRL) et de concentration normale de cortisol et d'hormones thyroidiennes. Il s'agit là d'un environnement hormonal permissif mais certes non déterminant. La thélarche physiologique ne débute qu'avec la sécrétion progressive des estrogènes bien avant les premières menstruations (ménarche, en moyenne vers 13 ans) et donc avant la sécrétion appréciable de progestérone. On observe alors sous l'influence de l'augmentation des estrogènes, un allongement et une ramification des canaux galactophores ainsi qu'un accroissement du tissu conjonctif de soutien.

Le développement mammaire lobulo-alvéolaire intervient après la ménarche, à la faveur de cycles ovulatoires accompagnés d'une sécrétion de progestérone. Le développement glandulaire complet ne sera atteint qu'à la fin de la première grossesse à terme. Le risque de cancérisation ultérieur sera d'autant plus grand que la glande sera restée plus longtemps dans un état de développement partiel post-pubertaire.

Une pathologie propre à la jeune adolescente est le kyste paragalactophore à localisation rétro-aréolaire et qui se forme aux dépens d'une glande mammaire accessoire en connexion éventuelle avec une glande de Morgagni dont l'orifice excréteur vient s'aboucher dans l'aréole. Il se surinfecte facilement.

Les cancers sont rarissimes à cet âge (moins de 1 pour 1000 des cancers du sein) et sont essentiellement des cancers sécrétoires juvéniles qui, à taille égale, sont de pronostic plus favorable.

Chez le garçon, un faible développement mammaire survient habituellement au moment de la puberté, généralement à l'occasion d'une métabolisation préférentielle transitoire des androgènes en estrogènes. La testostérone, androgène d'origine testiculaire, est réduite (réductase) à la périphérie notamment au niveau du tissu graisseux, en dihydrotestostérone (DHT), androgène nettement plus puissant que la testostérone et que l'androstènédione, ce dernier essentiellement d'origine surrénalienne.

De plus, la testostérone et l'androstènédione peuvent être aromatisés (aromatase) à la périphérie respectivement en estradiol (E2) et en un estrogène moins puissant, l'estrone (E1). E2 et E1 peuvent se transformer en estriol (E3) qui est l'estrogène le moins actif.

La testostérone peut être considérée comme une pro-hormone génératrice soit d'une hormone à action androgénique (DHT), soit d'une hormone féminisante (E2). Le faible développement mammaire pubertaire chez le garçon suggère que les androgènes s'opposent à l'action stimulante des estrogènes.

Au cours du cycle menstruel

 

On assiste à des variations de prolifération et de régression du système lobulo-alvéolaire, difficiles à mettre en évidence car elles n'intéressent qu'une partie différente de la glande au cours de chaque cycle menstruel. Il y a d'abord prolifération alvéolaire et oedème du tissu palléal en phase estrogénique, ensuite ébauche de sécrétion en phase progestéronique, et enfin, régression pendant les règles.

La sécrétion n'a pas tendance à s'accumuler ou à se surinfecter comme dans les autres glandes exocrines parce qu'il existe localement un processus de réabsorption cellulaire (les macrophages du système histiocytaire qui peuvent prendre l'aspect de cellules spumeuses encore appelées corpuscules de Donné).

L'augmentation de volume peut atteindre 15 à 20% en phase prémenstruelle avec une accentuation des densités aqueuses sur les clichés radiologiques, ce qui plaide plutôt pour des modifications de l'état circulatoire du sein, que pour des variations de ses structures épithéliales non visibles comme telle en radiographie.

Au cours de la ménopause et de la sénescence

 

En préménopause (vers 40 ans), le mécanisme de l'ovulation commence à se détériorer et le corps jaune généralement formé après rupture du follicule, devient également moins actif, ce qui va entraîner une insuffisance progestéronique et une sécrétion estrogénique mal contrôlée. La ménopause (vers 50 ans) se caractérise par une diminution supplémentaire de la sécrétion des estrogènes avec arrêt des règles (aménorrhée). On assiste alors à l'atrophie non systématisée du revêtement épithélial de la glande avec persistance d'îlots parfois très actifs et à une modification du tissu de soutien.

L'involution graisseuse est la plus fréquente avec morcellement du tissu fibroglandulaire. Une autre forme d'involution est la fibrose, le plus souvent péricanalaire et plus rarement diffuse.

La post-ménopause (vers 60 ans) se caractérise par des manifestations cliniques à moyen terme, l'atrophie du tractus génital et à long terme, l'ostéoporose et divers troubles cardio-vasculaires.

En période de préménopause, on recourt essentiellement aux progestatifs de synthèse en 2ème partie de cycle, en vue de contrebalancer l'hyperestrogénie relative qui favorise et entretient notamment le développement de la mastopathie kystique, par exemple : lynestrénol, noréthistérone, nomégestrol ou médroxyprogestérone, 5 à 10 mg/j du 15ème au 24ème j. du cycle.

En ménopause et en post-ménopause, on prescrit un Traitement Hormonal Substitutif (THS) combinant une associant estro-progestative sensiblement différente de celle de la Contraception Orale (CO).

Il faut éviter à tout prix les effets secondaires de cette dernière, chez les femmes âgées particulièrement sensibles à l'hypertension et à l'obésité. La posologie employée est nettement moins élevée dans le THS que dans la CO. De plus, on choisit de préférence un estrogène naturel à pouvoir estrogénique moindre que l'éthinylestradiol, par exemple l'estradiol et la progestérone naturelle ou les dérivés de la dydrogestérone.

Cette association médicamenteuse est administrée de façon séquentielle, l'estradiol à raison de 1,5 à 3 mg/j pendant les vingt premiers jours du mois et ensuite, la progestérone, 200 mg/j, les 10 ou 11 derniers jours du mois. Par rapport à l'administration isolée des estrogènes qui ne se justifie qu'en l'absence d'utérus, l'association séquentielle procure une aussi bonne prophylaxie de l'ostéoporose et des troubles cardio-vasculaires; une nette réduction du risque de cancer de l'endomètre et éventuellement une légère aggravation du risque de néoplasie mammaire chez les patientes avec hyperplasie atypique.

On sait que les estrogènes interviennent comme promoteurs dans le développement du cancer du sein. A ce titre, l'apport d'estrogènes exogènes pourrait augmenter le risque de cancer du sein. Il n'en est rien, probablement parce qu'après la ménopause, la concentration du parenchyme mammaire en estradiol est environ 20 fois plus élevée que dans le sérum. On peut dès lors admettre que de petites quantités d'estrogènes ne modifieraient pas grandement les concentrations tissulaires mammaires déjà très élevées.

Fin du texte français pour cette page

During embryonic life and infancy

 

As early as the 4th week of embryonic life, a mammary crest extends from the anterior part of the axilla to the groin, and then disappears towards the 6th week with the persistence of two pectoral mammary buds. In 0.6 % of the cases, supernumerary nipples (polythelia) will persists along these crests, especially at the level of the future inframammary skin fold or in the axillary fossa. They are usually isolated, rarely associated with an areolar pigmentation and even more rarely with a supernumerary mammary gland (polymastia).

On the other hand, rare cases of amastia (absence of breasts) have been observed, notably in the Poland syndrome, involving the agenesis of the pectoralis major muscle and more important malformations with amastia and disorders affecting thoracic development as well as the upper limbs.

During the 5th month of embryonic development, the mammary bud develops extensions which ramify and a lumen appears at the seventh month, forming the collecting ducts. These ducts open up in a cutaneous invagination that will later inverse to form the nipple.

The newborns' mammary glands are anatomically identical in both sexes, which is not the case for instance in male mice, in which an atrophy of the excretory ductal system occurs shortly before birth under the influence of androgens.

After delivery, the genital crisis affects both little boys and little girls. Under the influence of high prolactin levels by direct hypophysial secretion, and due to the drop in circulating estrogen of maternal origin, the especially sensitive rudimentary mammary gland, can become congested and emit a collostrous secretion called "witch's milk", probably because of the popular belief according to which the midwife had to expel it to prevent madness.

The premature development of breasts is a frequent phenomenon in little girls. It begins between the age of 6 and 18 months. The gland can reach a diameter of 3 to 5 cm. It is important to note that no other signs of premature puberty are observed. Hormonal blood samples do not differ from those of normal little girls of their age. This phenomenon usually clears up spontaneously. If the hypertrophy exceeds 5 cm, it can persist.

Surveillance is necessary to be able to discriminate, if necessary, between a case of actual premature puberty of central nervous system origin by stimulation of the pituitary gonadotrophins FSH (Follicle Stimulating Hormone) and LH (Luteizing Hormone), with secretion of estrogens, and an isosexual pseudopuberty by production of estrogens of tumoral ovarian origin, or of HCG (Human Chorionic Gonadotropin) in the ovarian chorio-epithelioma, also with secretion of estrogens.

Late puberty with absence of mammary development after 14-15 years must be compared to the classical data on puberty, and notably the radiologic bone age which could possibly evidence a case of non-pathologic late puberty.

During puberty

 

Only in the human species can we observe a significant mammary development. Puberty (pubescere, in Latin: to cover oneself with hair) begins at age 10-11 and is complete around age 15 -16. It is preceded around the age of 7-8 by a modification of the suprarenal hormonogenenesis called adrenarche (increase of suprarenal androgens in blood).

The mammary development (thelarche) is one of the first signs of puberty, usually before pubic pilosity (pubarche) and axillary pilosity (axillarche) appears.

According to Tanner, we can distinguish the five following stages:

S1: nipple protrusion (at 11)

S2: mammary bud inducing a protrusion of the nipple and the pigmented areolar area (at 12);

S3: protrusion of the breast and the areola without surface separation (at 13);

S4: protrusion of the areola beyond the mammary gland (at 13);

S5: the areola comes back in the breast's surface plane, with a distinct inframammary skin fold (at 15).

Except for frequent asymmetries due to a local receptivity disorder with unilateral hypo- or hypertrophy, we should mention a malformation due to an exaggeration in S4, the tuberous breast with hernia of parts of the gland in the areola, due to an incompetence of the areolar muscles which leads to an actual granulo-areolar exstrophy, which is particularly unattractive.

The endocrine profile of thelarche is characterized by low androgen concentrations, mainly suprarenal, by prolactin (PRL) and a normal concentration of cortisol and thyroid hormones. In this case, it's a permissive hormonal environment but certainly not determinant. Physiological thelarche only begins with the progressive secretion of estrogens long before the first periods (menarche, at an average of 13) and thus before any substantial progesterone secretion. We then observe lengthening and ramification of the milk ducts, as well as an increase in supporting connective tissue under the influence of increased estrogen.

Lobulo-alveolar mammary development takes place after menarche, to the benefit of ovulatory cycles accompanied by progesterone secretion. Complete glandular development will only be reached at the end of the first full-term pregnancy. The risk of a cancer later in life will be directly proportional to the time that the gland has remained in a state of post-puberty partial development.

The paragalactophore cyst with retro-areolar localization is a pathology specific to young adolescents and which develops to the expense of an accessory mammary gland in possible connection with a Morgagni gland, whose excretory orifice opens into the areola. Secondary infections are common in this pathology.

Cancers are extremely rare at this age (less than 1 for 1,000 breast cancers) and are mainly juvenile secretory cancers which, for the same size, have a more favourable prognosis.

In boys, a slight mammary development can usually be observed at the age of puberty, generally as a result to a transitory preferential metabolism of androgens into estrogens. Testosterone, an androgen of testicular origin, is reduced (reductase) at the periphery, notably in adipose tissue, to dihydrotestosterone (DHT), androgen which is much more powerful than testosterone and androstenedione. This latter hormone is essentially of suprarenal origin.

Moreover, testosterone and androstenedione can be aromatized (aromatase) at the periphery, respectively to estradiol (E2) and in a less potent estrogen, estrone (E1). E2 and E1 can be transformed into estriol (E3), which is the less active estrogen.

Testosterone can be considered as a pro-hormone generating either a hormone with androgenic action (DHT), or a feminizing hormone (E2). The low development of mammary glands during puberty in boys suggests that androgens inhibit the stimulating action of estrogens.

During the menstrual cycle

 

We observe changes in the proliferation and regression of the lobulo-alveolar system, difficult to evidence since they involve only a different part of the gland during each menstrual cycle. First, there is an alveolar proliferation and an edema of the palleal tissue in the estrogen phase, then the beginning of secretion in progesterone phase, and finally, a regression during the menstrual cycle.

Secretion does not have a tendency to accumulate or develop a secondary infection like in the other exocrine glands since locally, there is a cell reabsorption process (the macrophages of the histiocyte system which can take the form of foam cells, also called Donné's corpuscules).

The volume increase can reach 15 to 20 % in the premenstrual phase with an increase of aqueous densities on radiological images, which would indicate modifications of the breast's circulatory status rather than variations of its epithelial structures which are not visible as such in radiography.

During menopause and senescence

 

In premenopause (around 40), the ovulation mechanism starts to deteriorate and the yellow body formed after rupture of the follicle also becomes less active, resulting in progesterone insufficiency and a badly controlled estrogen production. Menopause (around 50) is characterized by a further decrease in estrogen secretion with the disappearance of periods (amenorrhea). We can then observe the non-systematized atrophy of the epithelial lining of the gland with the persistence of sometimes very active islets and a modification of the supporting tissue.

Adipose involution is very frequent with fractionated fibroglandular tissue. Another form of involution is fibrosis, usually periductal and more rarely diffuse.

Post-menopause (around 60) is characterized by medium-term clinical manifestations, atrophy of the genital tract and in the long-term, osteoporosis and various cardiovascular disorders.

During the premenopausal period, synthetic progestogens are used in the second part of the cycle, in order to counterbalance the relative hyperestrogenism which notably favours and maintains the development of cystic mastopathy, for example: lynestrenol, norethisterone, nomegestrol or medroxyprogesterone, 5 to 10 mg/day from the 15th to the 24th day of the cycle.

During menopause and post-menopause, Hormone Replacement Therapy (HRT) with an estro-progestagen association differing significantly from the association used for Oral Contraception (OC).

We have to avoid at all costs the secondary effects of oral contraception in aging women who are particularly prone to high blood pressure and obesity. The dosage used is much lower in HRT than in OC. Moreover, natural estrogens are preferred, with estrogenic power lower than ethinylestradiol, for instance estradiol and natural progesterone or dydrogesterone derivatives.

This drug association is administered sequentially, estradiol at 1.5 to 3 mg/day during the first twenty days of the month and then progesterone, 200 mg/day, during the 10 or 11 last days of the month. Compared to the isolated administration of estrogens that can only be justified in the absence of the uterus, the sequential association also provides a good preventive treatment against osteoporosis and cardiovascular disorders, significantly reduces the risk for endometrial cancer, with possibly a slightly increased risk for mammary neoplasia in patients with atypical hyperplasia.

We know that estrogens play the role of promoters in breast cancer. Therefore, supplying exogenous estrogens could increase the risk of breast cancer. This is not the case, probably because after menopause, the estradiol concentration in the mammary parenchyma is about 20 times higher than in serum. We can then consider that small quantities of estrogen do not significantly modify the already very high concentrations in mammary tissues.