Chapitre II - Chapter II

Développement glandulaire et hormones - Glandular development and hormones

INFLUENCE DES STEROIDES SEXUELS

THE INFLUENCE OF SEXUAL STEROIDS

Le sein d'une femme normale présente une activité de division et de délétion (mort) cellulaire. La relation entre ces deux événements opposés est séquentielle avec un taux mitotique maximal au jour 25 d'un cycle menstruel ovulatoire et un maximum d'apoptose (mort cellulaire génétiquement programmée) au jour 28.

Ce renouvellement cellulaire relativement lent n'est pas modifié par la prise d'une contraception orale estro-progestative (CO).

On sait actuellement que la cancérisation est en relation avec des mutations génétiques lesquelles sont favorisées par le nombre de mitoses cellulaires elles-mêmes en relation avec le nombre de cycles menstruels. Chez l'adolescente et la femme jeune, les cycles menstruels sont relativement longs tandis qu'ils se raccourcissent chez la femme plus âgée.

Chez la jeune femme, la prise de CO a pour effet de raccourcir le cycle et d'en augmenter le nombre total au cours d'une même période, ce qui pourrait expliquer une légère aggravation du risque de cancérisation mammaire dans cette tranche d'âge. Ce risque pourrait ensuite se réduire et s'inverser grâce au nouvel effet protecteur de la CO chez la femme plus âgée, par diminution proportionnelle du nombre de cycles menstruels.

A ce propos, il faut se garder d'extrapoler abusivement les données de l'endomètre utérin où les progestogènes inhibent l'action mitotique des estrogènes, à celles de l'épithélium mammaire où les progestogènes ont tendance à inhiber les estrogènes au niveau de l'épithélium canalaire tandis qu'ils agissent en synergie avec eux sur l'épithélium lobulaire.

Deux affections ont été principalement étudiées, les fibro-adénomes et les maladies kystiques où l'on différencie rarement les affections microscopiques (mastodynie, dysplasie complexe) et l'affection macroscopique (mastopathie kystique).

Les fibro-adénomes ont une incidence de 35 pour 100.000 femmes par an et surviennent généralement entre 20 et 30 ans. La maladie kystique a une incidence de 90 pour 100.000 femmes par an. La mastodynie et la dysplasie complexe se développent surtout vers la trentaine et la mastopathie kystique entre 40 et 50 ans.

Certains ont observé une tendance à l'anovulation et à l'insuffisance lutéale chronique dans les affections bénignes du sein ce qui n'a pas été confirmé par d'autres tandis que d'autres enfin décrivent un accroissement des sécrétions d'estradiol dans la mastopathie kystique, de prolactine dans la mastodynie et d'androgènes surrénaliens dans la dysplasie complexe.

Les fibro-adénomes et les maladies fibrokystiques se développent dans un contexte épidémiologique assez différent de celui du cancer du sein, sans relation avec la parité et l'âge à la première grossesse. Signalons ici la fréquence d'antécédents d'abcès du post-partum dans les mastopathies kystiques.

Les données épidémiologiques hormonales du cancer du sein sont bien connues : 99% des porteurs sont de sexe féminin. Le risque relatif est légèrement accru si la ménarche est précoce (avant 11 ans) et la ménopause tardive (après 55 ans); si la femme est nullipare ou si sa première grossesse menée à terme est tardive (classiquement au delà de 30 ans mais le risque augmenterait déjà après 25 ans) et si la femme est obèse (augmentation de la conversion périphérique des androgènes en estrogènes). A l'inverse, une castration précoce s'accompagne d'une diminution du risque.

On connaît l'accroissement d'incidence en cas d'infertilité d'origine hormonale contrairement aux infertilités d'origine mécanique; chez les femmes ayant développé un cancer de l'endomètre (le plus souvent dans un contexte d'hyperestrogénie), ainsi que chez les hommes présentant un syndrome de Klinefelter (XXY) avec accroissement des estrogènes circulants par hypotrophie testiculaire (le risque est multiplié par 10) ou chez les hommes recevant de fortes doses d'estrogènes exogènes, par exemple pour cancer prostatique (mais ceci est

contesté car il s'agirait plus souvent de métastases mammaires de cancer prostatique).

Enfin, la période directement périménarchale où le développement de la glande est sous dépendance estrogénique sans contrebalance progestéronique, semble placer le sein dans un état de sensibilité extrême aux initiateurs du cancer mammaire : c'est le cas des jeunes femmes irradiées à Hiroshima et Nagasaki, dont le risque relatif de cancer du sein est de 5 si elles ont été irradiées entre 10 et 14 ans, de 2,5 entre 15 et 20 ans et plus bas encore par la suite (on ne peut éliminer le simple fait d'une hypersensibilité aux oncogènes de tout organe en croissance quel que soit le contexte endocrinien).

C'est en bonne partie de ces diverses observations qu'est issue la théorie des "fenêtres estrogéniques" selon laquelle une longue période d'exposition aux estrogènes sans opposition progestéronique adéquate (péripuberté, périménopause) accroît le risque de cancer mammaire. Cette théorie semble réfutée actuellement car il existe une bonne corrélation entre la précocité de la ménarche et la rapidité d'apparition des cycles ovulatoires avec sécrétion de progestérone. Toutefois, en cas de ménarche précoce, les taux sériques d'estradiol demeurent plus élevés que la moyenne pour l'âge, 10 ans et même 20 à 30 ans après la ménarche.

Le risque de cancer du sein serait donc lié non pas à l'absence d'équilibration des estrogènes par la progestérone, mais plutôt à la quantité totale d'estrogènes en valeur absolue à laquelle la femme est exposée. Dans cette optique, les cycles anovulatoires avec défaut de sécrétion de progestérone, ne représentent pas obligatoirement un facteur de risque mais la ménarche précoce garde toute sa signification quant à son association avec un risque augmenté de cancer mammaire.

La notion même de facteur de risque ne peut être évoquée sans rappeler la prudence avec laquelle il faut l'interpréter. Si le risque de morbidité est souvent corrélé avec celui de mortalité, en cas de ménarche précoce par exemple, il existe parfois une opposition entre ces deux types de risque. Ainsi, selon Juret, le cancer mammaire survient plus fréquemment et plus tardivement chez la nullipare que chez la multipare mais le pronostic est nettement meilleur. Sur le plan de la morbidité, la nulliparité constitue un facteur de risque mais du point de vue mortalité, cette même nulliparité devient un élément favorable.

En fait, il y aurait deux types de cancer du sein, l'un préménopausique et partiellement influencé par les sécrétions ovariennes et l'autre, postménopausique, partiellement influencé par la production d'hormones surrénaliennes.

Le "cancer précoce" serait multifocal, souvent bilatéral et très influencé par l'hérédité : le type même du cancer lobulaire. Sa fréquence serait diminuée par la nulliparité et semblerait s'accroître en même temps que le nombre des grossesses.

Le "cancer tardif" serait quant à lui associé à l'obésité, à l'hypertension et aux anomalies de la tolérance au glucose. On peut penser qu'il serait influencé par l'alimentation et accru par la nulliparité.

In normal women, breasts present a cell division and deletion (cell death) activity. The relationships between those two opposed events is sequential with a maximum mitotic rate on day 25 of an ovulatory menstrual cycle and a maximum apoptosis (genetically programmed cell deletion) on day 28.

This relatively slow cell renewal is not modified by the intake of oral estro-progestagen contraception (OC).

Today, we know that the cancer process is related to genetic mutations that are favoured by the number of cell mitoses, and that those mitoses are related to the number of menstrual cycles.

In adolescents and young women, menstrual cycles are relatively long, while they shorten in older women.

In young women, OC results in shorter cycles and increases their total number over the same period, which could explain a slightly increased risk of breast cancer for this age category. This risk could subsequently be reduced and then be reversed due to a new protective effect of OC in older women, by the proportional decrease of the number of menstrual cycles.

In this connection, we should be careful not to abusively extrapolate data on uterine endometrium, where progesterone inhibit the estrogens' mitotic action, to those of the mammary epithelium where progestogens have a tendency to inhibit the estrogens at the level of the ductal epithelium, while they act in synergy together on the lobular epithelium.

The two main disorders which have been studied are fibroadenomas and cystic diseases, in which a distinction is rarely made between microscopic diseases (mastodynia, complex dysplasia) and macroscopic disease (cystic mastopathy).

Fibroadenomas have an incidence of 35 for 100,000 women per year and usually occur between ages 20 and 30. Cystic disease has an incidence of 90 per 100,000 women per year. Mastodynia and complex dysplasia mostly develop in the thirties and cystic mastopathy between 40 and 50.

Some researchers have observed a tendency to anovulation and chronic luteal insufficiency in benign breast disorders, which has not been confirmed by others, while other researchers have described an increase of estradiol secretions in cystic mastopathy, of prolactin in mastodynia, as well as suprarenal androgens in complex dysplasia.

Fibro-adenomas and fibrocystic diseases develop in an epidemiological context that is quite different from that of breast cancer, with no relationship with the parity and the age of the first pregnancy. We should mention here that there is often a post-partum abscess history in cystic mastopathies.

Epidemiological hormonal data on breast cancer are well known: 99% of the persons affected are women. The relative risk is slightly increased if menarche is precocious (before 11) and menopause is late (after 55); if the women is a nullipara or if her first full-time pregnancy is late (classically later than 30 but the risk is believed to increase after age 25), and if the woman is obese (increased peripheral conversion of androgens into estrogens). On the other hand, early castration results in decreased risk.

It is a known fact that there is an increased incidence in case of hormone-related infertility, as opposed to infertilities of mechanical origin; in women who have developed an endometrial cancer (usually in the context of hyperesterogeny), as well as in men presenting a Klinefelter syndrome (XXY) with an increase of circulating estrogens by testicular hypotrophy (the risk is multiplied by 10), or in men receiving strong doses of exogenous estrogens, for example in the context of prostate cancer (but this fact is contested, since most of the time, these are mammary metastases of prostate cancer).

Finally, the period immediately around menarche, in which the development of the gland is under estrogen dependence with no counterbalance by progesterone, seems to place the breast in a state of extreme sensitivity to the initiators of mammary cancer: it was the case for those irradiated as young women in Hiroshima and Nagasaki, whose relative risk of breast cancer is 5 if they were irradiated between age 10 and 14, 2.5 between age 15 and 20 and even lower later (an hypersensitivity to the oncogens of any developing organ can not be ruled out, independently from the endocrine context).

It is mainly from these various observations that the "estrogenic window" theory, has been developed, according to which a long period of exposure to estrogens with no adequate progesterone opposition (the periods around puberty or menopause) increases the risk of mammary cancer. Today, this theory seems to be refuted since there is a good correlation between early menarche and the rapid onset of the ovulatory cycles, with progesterone secretion. However, in case of early menarche, estradiol blood levels remain higher than the average for the age, 10 and even 20 to 30 years after menarche.

The risk of breast cancer would thus not be linked to the fact that estrogens are not counterbalanced by progesterone, but rather to the total quantity of estrogens in absolute value to which the woman is exposed. In this perspective, anovulatory cycles with no progesterone secretion do not present an obligatory risk factor, but early menarche is still very significant when it comes to its association with an increased risk of breast cancer.

The notion of risk factor itself can not be evoked without a reminder for caution in its interpretation. While the risk of morbidity is often correlated to the risk of mortality, in case of early menarche, there is sometimes an opposition between those two types of risk. Likewise, according to Juret, mammary cancer occurs more frequently and later in nullipara than in multipara but the prognosis is significantly better. Regarding morbidity, nulliparity constitutes a risk factor but in terms of mortality, this same nulliparity becomes a favourable element.

In fact, there seems to be two types of breast cancer, one pre-menopausal and partially influenced by the ovarian secretions and the other, postmenopausal, partially influenced by the production of adrenal hormones.

"Early cancers" would be multifocal, often bilateral and greatly influenced by heredity: the typical lobular cancer. Its frequency would be decreased by nulliparity and would seem to increase together with the number of pregnancies.

"Late" cancer, instead, would be linked to obesity, high blood pressure, and to glucose tolerance disease. We can then assume that it is influenced by diet and increased by nulliparity.