Briser les défenses bactériennes

EUR-Intafar, un grand projet européen pour combattre les bactéries, coordonné à l'ULg

 

Les cellules bactériennes, plus petites et plus simples que les cellules animales et végétales, existent en d'innombrables espèces et sont présentes partout. Elles sont responsables des mécanismes essentiels de recyclage des éléments terrestres et des constituants des organismes morts, assurant ainsi le maintien de la vie des organismes supérieurs. Sans les bactéries, la vie s'éteindrait très vite. Certaines d'entre elles, pourtant, sont dangereuses. Elles peuvent envahir les organismes supérieurs et provoquer chez l'homme des maladies comme la peste, le choléra ou la tuberculose.

Descendance assurée

Photo: Tilt-ULg

"Nous devons impérativement garder une longueur d'avance" affirme Jean-Marie Frère

 

" Leur vitesse de reproduction est hallucinante, répète à l'envi le Pr Jean-Marie Frère, directeur du Centre d'ingénierie des protéines (CIP) de l'ULg. En conditions optimales, il faut seulement 20 minutes pour qu'une cellule bactérienne se divise et donne naissance à deux "cellules filles" qui, chacune de leur côté, poursuivent le même processus de reproduction. Résultat : 10 heures à cette cadence d'enfer et la descendance se chiffre en centaines de millions... "

En outre, ces organismes microscopiques mutent avec une facilité déconcertante et leur descendance peut ainsi s'adapter aux différents milieux dans lesquels ils évoluent : c'est notamment le cas des bactéries comme le staphylocoque doré dans les hôpitaux. " De plus en plus fréquemment, reconnaît le Pr Frère, des bactéries se rebellent face aux antibiotiques, grâce à leur capacité d'échanger des caractères génétiques de résistance. " Une mutinerie responsable de foudroyantes septicémies.

Consciente de l'enjeu, la Commission européenne vient d'accorder, dans son sixième programme-cadre, un budget de 11 300 000 euros au projet intégré "EUR-Intafar" que coordonne le Pr Jean-Marie Frère. Rédigé par Bernard Joris et Martine Nguyen-Distèche, chercheurs au CIP, ce projet - le seul sélectionné par la Commission alors que neuf autres étaient en piste - conjugue l'expérience de 16 laboratoires européens (dont deux liégeois) de microbiologie, de biochimie, de cristallographie et de chimie organique.

Stratégie contre ingéniosité

L'objectif est d'enrichir l'arsenal thérapeutique pour éradiquer les bactéries pathogènes, car celles-ci ont mis en place des mécanismes de résistance très complexes et particulièrement efficaces contre les antibiotiques dont nous disposons aujourd'hui. Il faut donc décrypter plus finement leurs stratégies pour les combattre avec succès… sans perdre de vue que ces êtres microscopiques d'une redoutable ingéniosité trouveront une parade dans un futur proche. " Il s'agit probablement d'une lutte sans fin, avoue Jean-Marie Frère, je crois que nous sommes condamnés à mettre continuellement au point de nouveaux antibiotiques. "

Comment tuer une bactérie ? Simple en apparence, la question traduit à elle seule la perplexité des chercheurs. EUR-Intafar a pour ambition d'identifier et de caractériser de nouvelles protéines-cibles essentielles et spécifiques à la bactérie pour la tuer. " Nous devons trouver le talon d'Achille de ces organismes microbiens, poursuit le directeur du CIP. A l'heure actuelle, nous suivons la piste de la paroi. "

Les bactéries sont en effet entourées d'une paroi (formée d'une ou plusieurs enveloppes) qui détermine sa morphologie et la protège. Véritable barrière physique et fonctionnelle entre la cellule et son environnement, extrêmement solide, elle peut aussi ralentir la diffusion des antibiotiques. Phénomène intéressant : cette structure contient plusieurs molécules de base (des "briques") spécifiques à la bactérie, qu'on ne retrouve ni chez l'homme ni chez aucun des organismes supérieurs, ce qui est particulièrement intéressant puisque l'offensive thérapeutique ne risque pas de nuire au malade. " Vitale pour la bactérie et unique au monde procaryote, la paroi constitue une cible majeure pour les antibiotiques de demain comme elle l'a été pour ceux d'hier, la pénicilline par exemple ", explique le coordinateur d'EUR-Intafar.

Etat de siège

Les protagonistes du projet entendent percer les secrets de fabrication de cette paroi. " Trois étapes sont nécessaires à sa construction, résume le directeur du CIP. D'abord la confection au sein de la bactérie d'éléments constitutifs de la paroi, ensuite le transport de ces éléments au-delà de la membrane cellulaire et, enfin, leur assemblage sous forme de chaînes qui sont par la suite réticulées. " Pas moins de 16 laboratoires européens ajustent désormais leurs lentilles pour cerner l'intendance microbienne, les laboratoires de Grenoble et le CIP s'intéressant plus particulièrement à la troisième étape du processus - la formation des chaînes et leur réticulation - alors que les laboratoires d'Orsay et d'Amsterdam se concentrent sur la production des "briques" au sein de la bactérie.

Photo: Tilt-ULg

Au complet, l'équipe du CIP compte une soixantaine de membres

 

Le but ultime de cette recherche fondamentale est d'apporter un descriptif utile aux laboratoires de chimie organique - dont celui d'André Luxen à l'ULg - afin que ceux-ci synthétisent les nouvelles molécules, dernière étape avant l'intervention de l'industrie pharmaceutique.

 

Patricia Janssens

Liste des laboratoires partenaires : - Centre d'ingénierie des protéines, université de Liège - Centre de recherches du cyclotron, université de Liège - Molecular Cytology, Swammerdam Institute for Life Sciences, University of Amsterdam - Institut de biochimie, université de Paris-Sud - Department of Biochemistry of Membranes, Utrecht University - LCM, Institut de biologie structurale à Grenoble - Mikrobielle Genetik, Universität Tübingen (Allemagne) - Department of Microbiology, University of Kaiserslautern - LRMA, Université Paris VI - School of Biochemistry and Molecular Biology, University of Leeds - Oxford Centre for Molecular Sciences and Dyson Perrins Laboratory - Laboratoire de chimie et biochimie, université René Descartes, Paris - Faculty of Pharmacy, University of Ljubljana - Pharmaceutical and Chemical Company, Ljubljana - ProtNeteomix, université de Nantes La première réunion plénière se déroulera le 28 février à Liège.

 

Détecter les antibiotiques

La résistance des bactéries aux antibiotiques est également au centre des préoccupations des vétérinaires. Dans les années 80 en effet, des contrôles sanitaires avaient révélé la présence fréquente de résidus d'antibiotiques dans les denrées animales. Utilisés par les éleveurs pour prévenir les maladies des troupeaux, les antibiotiques étaient aussi administrés à l'époque comme compléments alimentaires.

D'un point de vue économique, l'affaire fit grand bruit car ces résidus dans le lait ou la viande, même à dose infime, contrariaient la fabrication de fromages ou de yaourt et rendaient impossible la production par fermentation des salaisons. Par ailleurs, des chercheurs avaient déjà prouvé que certaines intoxications alimentaires sévères trouvaient leur origine dans une viande hachée, insuffisamment cuite certes, mais porteuse de salmonelles, bactéries devenues résistantes aux antibiotiques suite à l'administration, comme facteurs de croissance, de ces mêmes antibiotiques aux animaux dont provenait la viande.

Au début des années 90, face à ces révélations inquiétantes, le laboratoire d'analyse des denrées alimentaires d'origine animale du Pr Guy Maghuin-Rogister déposa un projet auprès du ministère des Classes moyennes et de l'Agriculture. Les crédits dégagés permirent alors de développer une série de méthodes en vue d'identifier la famille d'antibiotiques dont provenaient les résidus. En effet, le "test rénal", pratiqué sur des bêtes à l'abattoir, révèle la présence - ou l'absence - d'antibiotiques mais ne permet pas d'identifier ni de quantifier les résidus. Or, la Commission européenne fixe les "limites maximales de résidus (LMR)", compatibles avec le respect de la santé publique pour les médicaments à usage vétérinaire. Ces LMR ont des valeurs très basses qui garantissent ainsi le caractère inoffensif des aliments mis en vente.

Et la recherche s'intensifie avec le concours du CIP (et d'Unisensor, une spin-off de l'ULg), lequel avait déjà mis au point le test "Penzym" pour la détection des résidus de pénicillines. D'autres méthodes, pratiquées actuellement au Centre d'analyse des résidus en traces (CART), sont basées sur la spectrométrie de masse. Elles détectent la plus infime trace d'antibiotiques illégaux tel le chloramphénicol considéré comme toxique pour les cellules sanguines. Certaines crevettes de Thaïlande et des miels chinois contrôlés positivement à cet égard ont été interdits sur le marché européen, il y a deux ou trois ans.