Une
substance sera dite antigénique (et dès lors qualifiée d’antigène)
-si au moins dans certaines
conditions (par exemple en présence d’adjuvant)
-et au moins chez certains sujets
(en fonction de leur HLA),
elle est capable d’induire une
réponse immunitaire ou au moins de se lier de façon spécifique aux produits
d’une réponse immunitaire préalable (anticorps ou récepteurs des lymphocytes
T).
Cette définition de l’antigène est donc générale et
minimaliste. On dira qu’une protéine donnée est un antigène mais on ne peut
présumer du type de réponse qu’elle induira chez un individu donné et selon un
mode d’administration particulier.
Un immunogène est un antigène capable d’induire une réponse immunitaire. Tous les immunogènes
sont donc des antigènes mais tous les antigènes ne sont pas nécessairement des
immunogènes. L’adjectif immunogène prend aussi une connotation
quantitative : plus la réponse sera forte et induite facilement, plus
l’antigène sera dit immunogène. Evidemment, un antigène n’aura pas
nécessairement la même immunogénicité chez tous les individus et pourra être
très immunogène chez l’un et beaucoup moins chez l’autre.
Un haptène peut se lier
à des produits de la réponse immunitaire mais n’induit jamais, à lui seul, de
réponse immunitaire. En paraphrasant, on pourrait dire que l’haptène peut être
réactogène mais jamais immunogène. Peut-on dire que les haptènes sont des
antigènes ? Au sens propre de la définition de l’antigène oui. Pourtant l’usage
réserve le terme d’antigène à des substances qui au moins dans certaines
conditions sont capables d’induire une certaine réponse immunitaire alors que
le terme d’haptène est réservé à des substances qui quoi qu’on fasse ne seront
jamais capables de le faire. Petite ambiguïté des termes donc…
1.
Une substance différente des constituants de l’organisme mais de faible masse
moléculaire n’est pas antigénique.
2.
Un haptène est réactogène mais seul, n’est pas immunogène.
3.
Un haptène peut devenir immunogène après fixation à un porteur qui est le plus
souvent une protéine.
C’est ce qu’a montré Landsteiner en préparant des
antigènes "artificiels" : il a appelé ces substances des haptènes
(haptein = se saisir) car elles sont capables de se fixer aux anticorps obtenus
par l’injection de l’antigène artificiel correspondant.
4.
L’haptène est reconnu par le BCR d’un lymphocyte B qui endocyte le complexe
[haptène + protéine] et présente un peptide de la protéine porteuse. Ce peptide
active un lymphocyte Th2 qui, en retour, active le lymphocyte B.
Pour qu’une protéine soit immunogène, elle doit pouvoir induire une réponse des lymphocytes T
1.
Elle doit donc être présentée par une molécule CMH I ou II :
Le comportement bon répondeur ou mauvais répondeur vis-à-vis d'un antigène
peut varier selon les individus et dépend entre autre de la molécule CMH
considérée.
Il peut arriver que certains allotypes d’une molécule CMH donnée soient
incapables de fixer correctement certains peptides antigéniques, et l’individu
est de ce fait non répondeur.
2.
Les peptides issu de cette protéine et présentés par les molécules CMH de
l’individu considéré doivent être reconnus par un récepteur T de cet individu
Si le répertoire de l’individu ne possède pas le récepteur approprié, la
protéine n’est pas immunogène chez cet individu.
1.Dans
le cas d’une protéine, un épitope peut être :
-séquentiel : une séquence peptidique
-conformationnel : deux séquences peptidiques
distinctes mais rapprochées dans l’espace
2.
Un lymphocyte B peut reconnaître un épitope discontinu, mais si la protéine est
dénaturée (par chauffage, par rupture des ponts disulfure), les anticorps ne
pourront plus se lier à ces épitopes.
3. Un lymphocyte T (Th ou Tc) est incapable
de reconnaître un épitope discontinu puisqu’il ne reconnaît que des séquences
peptidiques obtenues par protéolyse d’un antigène protéique
1.
Le lymphocyte B reconnaît un antigène à l’état natif : des protéines solubles,
des protéines fixées à des cellules ou à des virus et des polysaccharides.
2.
Les lymphocytes T (Tc ou Th) sont incapables de reconnaître des antigènes sous
leur forme native et sont incapables de reconnaître des antigènes
polysaccharidiques.
1.
L'épitope est une région de l'antigène reconnue par des récepteurs membranaires
des lymphocytes : le BCR des lymphocytes B ou le TCR des lymphocytes T.
2. Le
BCR, qui est une immunoglobuline de membrane (mIg), reconnaît l'antigène sous
sa forme native BCR + Ag =
complexe binaire.
L'antigène
peut être une protéine, un polysaccharide, une glycoprotéine.
3.
Le TCR ne reconnaît que des antigènes protéiques qui ont été découpés en
polypeptides, associés à des molécules CMH de classe I ou II et présentés à la
surface de cellules (TCR + Ag + CMH = complexe ternaire)
4.
Les macromolécules (comme les protéines) et les micro-organismes, expriment
donc de nombreux épitopes différents : un antigène est le plus souvent une
mosaïque de déterminants antigéniques :
Donc retenez
l'impossibilité du TCR à reconnaître l’antigène natif puisqu'une troisième
molécule intervient : celle du CMH. Le TCR est un récepteur bien particulier
qui doit à la fois reconnaître le peptide antigénique et la molécule CMH (de
classe I ou II). C’est ce que l’on appelle parfois la restriction de la
reconnaissance de l’antigène par le CMH (Zinkernagel – prix Nobel 1997).
1.
Pour être activé par un antigène protéique, un lymphocyte B naïf doit recevoir
au moins deux signaux.
2. Le
premier signal est délivré par la liaison de l'antigène au BCR.
3.
Les autres signaux sont délivrés par le lymphocyte Th2 fixé au lymphocyte B qui
lui présente un peptide associé à une molécule CMH de classe II.
4.
Les signaux de costimulation délivrés par le lymphocyte Th2 sont délivrés par
des molécules membranaires (dont CD40-L, le ligand de CD40, exprimé par le
lymphocyte B) et des cytokines.
5.
Les cytokines de prolifération déclenchent la multiplication du lymphocyte B et
la commutation isotypique: IL-2, IL-4, IL-5, IL-6.
1.
Le lymphocyte B naïf endocyte l'antigène protéique fixé.
2.
Celui-ci est découpé dans les endosomes en peptides (de 10 à 20 aa) qui sont
fixés dans la niche des molécules CMH de classe II.
3.
Un des complexes [peptide-CMH II] peut être reconnu par un lymphocyte Th2.
4.
L'interaction des molécules B7 (aussi appelées CD80/CD86) du lymphocyte B à CD
28 (du lymphocyte Th) délivre un signal de costimulation pour le lymphocyte
Th2.
1. C'est par l'union
d'au moins deux BCR que l'antigène délivre le premier signal au lymphocyte B
naïf.
2. Ce premier signal
augmente l'expression des molécules CMH de classe II, des molécules B7 et
permet l’expression de récepteurs pour les cytokines qui vont être synthétisées
par le lymphocyte Th2.
3. Par les molécules CMH
de classe II, le lymphocyte B présente un peptide de l'antigène qui peut être
reconnu par le TCR d'un lymphocyte Th2.
4. Les molécules B7
(aussi appelées CD80/CD86) sont
des molécules de costimulation qui reconnaissent la molécule CD28 du lymphocyte
Th2. La fixation est un signal de costimulation pour ces lymphocytes Th2.
1.
Les antigènes polysaccharidiques sont des antigènes thymo-indépendants (TI) :
ils peuvent dans certains cas
activer directement les lymphocytes B.
2.
Cette propriété dépend de la structure répétitive des épitopes qui assure
l’agrégation des récepteurs BCR, suffisante à elle seule pour activer le
lymphocyte B.
3. En
général la réponse immunitaire est faible, sans production de cellules B
mémoire (donc sans réponse secondaire).
4.
Les anticorps produits sont exclusivement des IgM : on n’observe donc pas de
commutation isotypique, bien que, dans certains cas, la participation de
lymphocytes Th2 le permette.
C’est le cas
quand on utilise un vaccin conjugué où un antigène protéique et un
antigène polysaccharique sont étroitement associés : par exemple le
nouveau vaccin contre la méningite à méningocoques de type C.
1.
Les lymphocytes B immatures n’expriment que des IgM à leur surface.
2.
Les lymphocytes B mûrs, quittant la moelle osseuse, expriment simultanément des
IgM et des IgD.
3.Les
antigène thymo-indépendants (TI) ne
peuvent activer que des lymphocytes B mûrs.
4.
Les lymphocytes B du nourrisson étant des lymphocytes B immatures, les vaccins
polysaccharidiques ne sont pas efficaces.
D’où l’intérêt particulier des
vaccins conjugués pour vacciner les petits enfants contre les antigènes
polysaccharidiques (hemophilus, pneumocoque, méningocoque,…)
Un
même épitope " a " peut être présent sur deux antigènes A1 et A2 :
les anticorps obtenus par immunisation avec l’antigène A1 réagiront aussi avec
l’antigène A2. On dit que ces deux antigènes présentent une réaction croisée.
1. Un
superantigène est une molécule bivalente qui se fixe :
*d’une part à l’extérieur des molécules de
classe II de la cellule présentatrice d'antigène.
*d’autre part à l’extérieur du TCR des
lymphocytes Th2, en reconnaissant certaines chaînes Vb .
2.
Un superantigène est un activateur polyclonal car tous les lymphocytes
Th possédant une chaîne Vb reconnue par le superantigène
sont activés.
3.
L'activation entraîne une production et une libération massive de cytokines
inflammatoires (IL-2, IFN g et TNF a ) tant par le lymphocyte Th que par la cellule
présentatrice d'antigène.
4.
Certaines toxines bactériennes sont des superantigènes.
1.
Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), encore appelé système HLA, est
un ensemble de gènes multialléliques, d'expression codominante :
2.
C'est un ensemble de gènes regroupés en deux classes principales :
- les gènes de classe I (gènes A, B et C),
- les gènes de classe II (gènes DP, DQ et DR).
3. Les gènes de classe III sont regroupés
dans la région centrale du CMH et codent pour de multiples protéines impliquées
dans la réponse immunitaire dont certaines protéines du complément (B, C4 et
C2) et des cytokines de la famille du TNF.
4.
Chaque gène est polymorphe (pour chaque gène on connaît de nombreux allèles).
5.
Ces gènes sont codominants c'est à dire que chaque allèle des deux haplotypes
s'exprime.
1.
A l'issue de leur synthèse, les molécules CMH de classe I sont associées aux
polypeptides préparés par le protéasome à partir des protéines endogènes.
2.
Une molécule CMH de classe I vide n'est pas stable.
3.
En dehors d'une infection virale ou d'une transformation maligne, la cellule présente
des molécules CMH de classe de classe I qui lui permettent d'échapper à
l'action cytotoxique des cellules NK.
1.
Les molécules CMH de classe II ne s'expriment que sur certaines cellules de
l'organisme spécialisées dans la présentation de l'antigène aux lymphocytes T
CD4+ (lymphocytes Th1 et Th2).
2. Ces cellules sont les cellules
dendritiques, les lymphocytes B, les macrophages.
3.
Après activation, certaines cellules peuvent exprimer les molécules CMH de
classe II : c’et notamment le cas des cellules de l'endothélium vasculaire.
Certaines cytokines, en particulier l'IFN g , stimulent l'expression des molécules CMH de
classe II par de nombreux types cellulaires.
1.
A l'issue de leur synthèse, les molécules CMH de classe II sont associées à une
chaîne invariante qui occupe la niche de fixation des peptides.
2.
La chaîne invariante empêche la fixation d'un peptide endogène.
3. Parvenus dans les endosomes, l'acidité du
milieu dissocie les complexes et permet la fixation des peptides originaires de
l'antigène "exogène" qui a été endocyté par la cellule présentatrice
d’antigènes.
1.
Les molécules CMH de classe I ou II ne sont pas seulement des présentateurs de
peptides : les bords de la niche de présentation doivent être reconnus par le
TCR des lymphocytes T (CMH de classe I et Tc), (CMH de classe II et Th)
2. La reconnaissance de l'antigène est donc
restreinte par les molécules CMH de l'organisme: les lymphocytes Tc et Th
reconnaissent un antigène uniquement lorsque la cellule présentatrice
d'antigène exprime des molécules CMH du soi.
3. ORGANES DU SYSTEME IMMUNITAIRE
1.
Chez l'homme, la moelle osseuse est à la fois un organe de production de tous
les lymphocytes immatures et un organe lymphoïde primaire où se fait la
maturation des lymphocytes B (ne pas confondre avec la maturation d’affinité
qui se produit dans les organes lymphoïdes secondaires)
2.
En tant qu'organe lymphoïde primaire, la moelle osseuse sélectionne les
lymphocytes B capables de reconnaître les antigènes extérieurs à l'organisme et
supprime les lymphocytes B capables de reconnaître les antigènes du soi (les
lymphocytes auto-réactifs).
3.
Les lymphocytes B mûrs quittant la moelle expriment un BCR d'isotype M et un
BCR d'isotype D. N'ayant jamais rencontré l'antigène ils sont appelés des
lymphocytes B vierges ou des lymphocytes naïfs.
1. Des cellules-souches T quittent la moelle osseuse et colonisent le thymus.
2.Ces cellules-souches
se multiplient activement au contact des cellules épithéliales thymiques et
deviennent des cellules T immatures ou thymocytes.
3. Les thymocytes
poursuivent leur maturation sous l'influence d'hormones thymiques sécrétées par
les cellules épithéliales : ils expriment progressivement des molécules de
surface (CD3, TCR, CD8, CD4) qui seront le support de leur fonction :
reconnaître l'antigène présenté par les molécules du CMH.
4. Le thymus sélectionne
les thymocytes formés sur un seul critère : le TCR qu'ils expriment.
-d'abord une sélection positive :seuls les thymocytes qui sont capables de reconnaître avec une certaine affinité minimale les molécules CMH de l'organisme sont retenus.
Les
cellules épithéliales thymiques sont les agents de la sélection positive.
-puis une sélection négative : quand une cellule T en développement dans le thymus rencontre l'antigène qu'elle reconnaît, elle meurt. Les thymocytes qui reconnaissent les antigènes du soi associés aux molécules CMH de l'organisme sont détruits. De même, les thymocytes qui auraient une forte affinité pour une molécule CMH du soi indépendamment du peptide qu’elle porte (molécule CMH vide par exemple) est également détruit.
Les cellules dendritiques et les macrophages sont les agents de la sélection négative.
98 % des thymocytes engendrés chaque jour
dans le thymus meurent par apoptose et sont éliminés par les macrophages.
1. Les ganglions lymphatiques sont des organes
lymphoïdes secondaires dispersés le long des vaisseaux lymphatiques.
2. Ils ont une double fonction :
– l'élimination des
micro-organismes pathogènes par la phagocytose des macrophages.
– le développement des
réponses immunitaires spécifiques.
1. Les cellules NK
(Natural Killer) sont des grands lymphocytes granuleux (ou LGL = large granular
lymphocyte) représentant 5 à 10 % des lymphocytes circulants et capables de
détruire des cellules infectées par des virus et certaines cellules tumorales
en déchargeant le contenu de leurs granules.
2. Les cellules NK
possèdent des récepteurs qui reconnaissent les molécules CMH de classe I: dans
ce cas l’activité cytotoxique est inhibée. Ces récepteurs inhibiteurs sont
appelés KIR (Killer inhibitory receptors). Il existe plusieurs types de
récepteurs KIR dont chacun se fixe sur un jeu de molécules CMH I bien
particulières. Dans certains cas d’allotransplantation, les molécules CMH I
présentes chez le donneur n’ont pas de récepteur KIR adéquat chez le receveur,
les cellules NK peuvent donc exercer une activité cytotoxique contre les
cellules du donneur.
3. Les cellules NK
possèdent également des Fcg R, ce qui leur permet aussi d'exercer une activité ADCC et donc de
fonctionner comme des cellules K
4. Dans les deux cas, le
mécanisme de la cytotoxicité est semblable à celui qu’utilisent les lymphocytes
T cytotoxiques : décharge des granules contenant perforine et granzymes dans la
membrane de la cellule-cible.
1. Les mastocytes sont
présents dans la plupart des tissus bordant les vaisseaux sanguins.
2. Ils contiennent de
nombreux granules riches en médiateurs de l'inflammation comme l'histamine et
le PAF (platelet-activating factor).
3. L'activation des
mastocytes entraîne la dégranulation et la synthèse de dérivés lipidiques :
prostaglandines (PGE2 : vasodilatateur) et leucotriènes (leucotriène
B4 : vasodilatateur et facteur chimiotactique pour les polynucléaires
neutrophiles).
Les cellules présentatrices d'antigènes (CPA)
1. Toute cellule qui
exprime des molécules du CMH est capable de présenter un peptide antigénique
aux lymphocytes T et peut prétendre s'appeler une cellule présentatrice
d'antigène ou CPA.
2. Cependant, par
convention, les cellules qui présentent des peptides antigéniques associés aux
molécules CMH de classe I sont appelées des cellules-cibles car elles sont
reconnues par les lymphocytes T-cytotoxiques.
3. Par convention
toujours, seules les cellules qui présentent des peptides antigéniques associés
aux molécules CMH de classe II sont appelées des cellules présentatrices
d'antigènes (les CPA). Elles sont reconnues par les lymphocytes T-auxiliaires
Th1 et Th2.
4. Une cellule
présentatrice d'antigène doit en outre être capable de délivrer des signaux de
costimulation, soit sous la forme d'interactions cellulaires (entre la CPA et
le Th), soit sous la forme de cytokines.
5. On distingue des
cellules présentatrices d'antigènes professionnelles exprimant les molécules
CMH de classe II et capables de délivrer les signaux de costimulation :
– les cellules dendritiques,
– les monocytes et les macrophages,
– les lymphocytes B.
6. On parlera aussi de
cellules présentatrices d'antigènes non professionnelles, c’est-à-dire
des cellules exprimant les molécules CMH de classe II et capables de les
utiliser pour présenter des peptides mais dont l’aptitude à délivrer des
signaux de costimulation est généralement médiocre.
1. Les cellules dendritiques sont caractérisées par de longs prolongements cytoplasmiques rappelant les dendrites des neurones. Elles appartiennent vraisemblablement à la lignée des monocytes/macrophages.
2. Elles n'ont aucune parenté avec les cellules
dendritiques folliculaires.
Les cellules dendritiques lymphoïdes :
*sont concentrées dans la zone T dépendante
des ganglions (= le paracortex) et de la rate (= la zone périartériolaire)
*non phagocytaires, elles expriment de façon
constitutive les molécules CMH de classe II et des molécules de co-stimulation
(les molécules CD80 et/ou CD86), ce qui les rend efficaces pour présenter
l'antigène aux lymphocytes Th naïfs.
Les cellules dendritiques tissulaires (comme les cellules
de Langerhans de la peau) :
*n'expriment pas de façon constitutive les molécules CD80 et/ou CD86 mais sont capables de phagocyter l'antigène.
*migrent ensuite vers les organes lymphoïdes
via la lymphe (® les cellules "voilées"), se localisent dans les
zones T-dépendantes des ganglions et de la rate où elles se différencient en
cellules dendritiques lymphoïdes.
1. Les lymphocytes B
expriment de façon constitutive les molécules CMH de classe II mais pas les
molécules de costimulation B7 (aussi appelées CD80 et/ou CD86)
2. La fixation de
l'antigène sert de signal pour la production des molécules de costimulation B7
(aussi appelées CD80 et/ou CD86)
1. La phagocytose de
l'antigène active l'expression des molécules CMH de classe II et des molécules
CD80 et/ou CD86
2. Les macrophages
recirculants sont surtout efficaces dans la présentation de l'antigène aux
lymphocytes Th1 qui ont été préalablement sensibilisés.
1. Quand ces cellules
sont stimulées par l’IFN-g , elles expriment les molécules CMH de classe II, ce qui leur permet de
devenir occasionnellement des CPA.
2. Elles activent
rarement la multiplication des lymphocytes Th, car elles ne sont pas toujours
capables de leur délivrer un signal de costimulation. Elles peuvent dans
certains cas provoquer une anergie des lymphocytes T avec lesquels elles ont
interagi et promouvoir ainsi la tolérance immunitaire.
Comme pour les
lymphocytes Th2, l'activation initiale des lymphocyte B (les lymphocytes B
naïfs) a lieu dans la zone T-dépendante,. Des foyers de lymphocytes B
prolifèrent et quelques-uns se différencient en plasmocytes sécrétant des
anticorps IgM et IgG.
Quittant la zone
T-dépendante, les autres lymphocytes B et des lymphocytes Th migrent vers les
follicules primaires des ganglions (dans le cortex) ou de la rate (dans la zone
marginale). Dans les follicules, l'antigène est présenté par des cellules
dendritiques particulières : les cellules dendritiques folliculaires et par des
macrophages.
1° - les cellules dendritiques folliculaires des follicules des ganglions et de la rate :
1. On les trouve exclusivement dans les follicules lymphoïdes, d'où leur
nom.
2. Leur origine est inconnue.
3. Elles n'ont aucune parenté avec les cellules dendritiques de la peau et
du tissu conjonctif.
4. Ces cellules n'exprimant pas les molécules CMH de classe II, ne sont pas
à proprement parler des CPA, bien qu'elles présentent les antigènes aux
lymphocytes B.
5. Ces cellules expriment des récepteurs pour le fragment Fc des IgG (FcgR ) et pour le fragment C3b du complément (CR1 –
pour complement receptor).
6. L'antigène n'est pas endocyté mais fixé aux récepteurs FcgR et CR1 de la cellule, par l'intermédiaire des
anticorps fixés ou du C3b déposé à la surface de l'antigène.
7. L'antigène présenté est protéique ou polysaccharidique.
8. Cette présentation, de longue durée (plusieurs mois…), active les
lymphocytes B qui se multiplient pour former le centre germinal d'un follicule
secondaire.
9. Les lymphocytes B se différencient en plasmocytes et en cellules B
mémoires.
2° - les macrophages des zones marginales des ganglions et de la rate fixent également les antigènes thymo-indépendants qu'ils présentent aux lymphocytes B.
1. Les plasmocytes sont des lymphocytes B parvenus
au stade terminal de leur différenciation après leur activation par l’antigène.
2. Ils n’expriment plus d’immunoglobulines de
membrane.
3. On les rencontre surtout dans les organes
lymphoïdes secondaires mais ils émigrent également vers la moelle osseuse.
4. Leur durée de vie est courte mais leur
production d’anticorps est intense : environ 2000 molécules par seconde.
1. La phagocytose est
une activité propre à certaines cellules de l'organisme : les polynucléaires
neutrophiles, les monocytes du sang et leurs équivalents tissulaires que sont
les macrophages.
2. Des molécules capables de faciliter la
phagocytose sont appelées des opsonines.
3. Sont des opsonines, les anticorps de classe IgG
et le fragment C3b du complément
1. Les cellules
phagocytaires sont capables de mouvements amiboïdes (= à la manière d'une amibe
qui se déplace en formant des pseudopodes).
2. Ce mouvement est
orienté vers un site producteur de facteurs chimiotactiques : certains produits
microbiens comme les endotoxines, des composants tissulaires, le composant C5a du complément, le leucotriène B4.
3. La phagocytose
comporte trois étapes : l'adhérence, l'absorption et la digestion.
– la particule adhère à des récepteurs
présents à la surface des phagocytes : directement à des récepteurs de type
lectine (reconnaissant des sucres particuliers) ou, quand elle en est
recouverte, à des récepteurs pour les opsonines que sont les IgG (FcgR ) ou le C3b du complément (CR).
– la particule est internalisée dans une
vésicule d'endocytose, le phagosome, qui fusionne avec des lysosomes formant un
phagolysosome.
– si la particule est une bactérie, elle est
tuée par l'action de produits bactéricides tels que l'eau oxygénée et
l'hypochlorite qui sont formés par la réduction de l'oxygène ou par l'oxyde
nitrique (NO) qui provient de l'oxydation de l'arginine en citrulline.
4. L'activité
bactéricide du macrophage est exaltée par certaines molécules comme le fragment
C5a du complément ou des cytokines, en particulier l'IFN g .
5. LE COMPLEMENT
Le complément : voie classique et
anticorps
1. La lyse bactérienne
par fixation de complément implique la participation d'anticorps thermostables
de classe IgM ou IgG (à l'exception des IgG4 qui ne fixent pas le complément).
2.La fixation des
anticorps à l'antigène révèle un site de fixation pour C1q sur le fragment Fc
de l'anticorps (le site se trouve sur le domaine CH2 pour les IgG et sur le
domaine CH3 pour les IgM).
3.La multivalence des
IgM leur permet de fixer le complément plus efficacement que les IgG. "Tout
complexe [antigène + anticorps] fixe le complément" oui ! mais à
condition que l'anticorps soit de classe IgM ou IgG (sauf IgG4).
4. L'agrégation
spécifique des anticorps par l'antigène révèle les sites de fixation de C1q.
Une agrégation non spécifique des immunoglobulines (par la chaleur, par des
traitements chimiques) peut également révéler ces mêmes sites.
1. Le C1 natif qui
circule dans le plasma est un complexe de trois protéines : C1q, C1r et C1s.
2. C1r et C1s forment,
en présence d'ions calcium, un tétramètre [(C1r)2 – Ca++
– (C1s)2] qui se lie à une molécule de C1q.
3. C1q est une protéine
formant un bouquet de six fleurs : les régions terminales, de structure
globulaire, portent les sites de liaison au régions Fc des anticorps.
4.Au moins deux valences
du C1q doivent être engagées dans la liaison au complexe Ag-Ac pour qu'il
puisse activer les deux pro-enzymes C1r et C1s.
5.L'activation de la
voie classique fait apparaître successivement trois enzymes :
C1r dont le substrat est : C1s
C1s dont les substrats sont : C4 et C2
C2a dont les substrats sont : C3 et C5
6. C1 INH est un
substrat pour les enzymes C1r et C1r : le produit de l'hydrolyse reste irréversiblement
fixé aux enzymes, ce qui les inactive et limite la production de la
C3-convertase classique.
7. C4 et C2 sont les deux protéines spécifiques de
la voie classique : une concentration sérique diminuée témoigne d'une
activation pathologique de cette voie.
1.C3b est une opsonine,
reconnue par le récepteur du complément des phagocytes (® CR1).
2.C3b transporte les
complexes immuns qu'il accroche aux hématies (® CR1).
3.C3b peut servir de
signal de co-stimulation pour les lymphocytes B (® CR2).
4.C3b peut fixer les
complexes immuns sur la cellule dendritique folliculaire (® CR1) qui présente
ainsi l'antigène aux lymphocytes B au cours d'une réponse secondaire.
5.C3b présente C5 à la
C3-convertase.
6.C3b peut fixer B, et
le complexe [C3b- B] est le point de départ d'une C3-convertase alterne.
1. Quelques peptides qui apparaissent au cours de
l'activation du système du complément entretiennent la réaction inflammatoire,
C3a et C5a :
2. C3a et C5a, en activant la dégranulation des
mastocytes qui libèrent des substances vasoactives : C3a et C5a sont des
anaphylatoxines.
3. C5a, en attirant les phagocytes : C5a est un
facteur chimiotactique.
4. C5a, en activant les phagocytes, augmente leur
pouvoir bactéricide.
Le complément : la voie de la lectine
1.La voie de la lectine est l'ancêtre de la voir
classique : l'unité de reconnaissance, la MBL (mannose binding lectin)
ressemble à C1q.
2.La protéase associée à la lectine MBL ressemble
à C1s puisqu'elle a pour substrats C4 et C2.
1. B, D et P (la
properdine) sont les protéines spécifiques de la voie alterne.
2. La C3 convertase
alterne initiale produit en permanence des traces de C3b dont le comportement
est shakespearien : " to B or not to B "
3. To B : si le C3b se
dépose sur une surface étrangère, il fixe B pour former un complexe [C3b-B].
L’action du facteur D sur B fait apparaître une C3-convertase amplificatrice,
stabilisée par la properdine.
4. Or not to B : si le
C3b se fixe sur une surface de l’hôte, il fixe B qui subit l’action des
protéines de régulation membranaires.
5.Le facteur néphritique
(NeF) est un auto anticorps anti-C3b dont la fixation empêche l’activité des
protéines de régulation : B et P sont "consommés".
6. LES IMMUNOGLOBULINES
1.La structure de base
d'une immunoglobuline est identique, quelle que soit la classe à laquelle elle
appartient : 4 chaînes polypeptidiques dont 2 chaînes légères identiques (de type k ou l ) et 2 chaînes lourdes identiques (de type g1, g 2, g 3, g 4, a1, a2, m , d et e )
réunies entre elles par un nombre variable de ponts disulfures.
2.C'est le type de la chaîne lourde qui définit la classe et la sous-classe de l'anticorps.
3. Certaines classes
d'immunoglobulines polymérisent la structure de base : les IgM sont des
pentamères, les IgA sont le plus souvent des dimères (mais il existe des
trimères et des tétramères).
4. Dans les Ig polymériques,
les unités sont réunies par des ponts disulfures et par une chaîne J.
1. Un anticorps est
formé par l'assemblage de deux types de chaînes : une chaîne légère et une
chaîne lourde.
2. La chaîne légère d'un
anticorps est constituée de deux polypeptides d'environ 110 aa : un polypeptide
variable (VL) et un polypeptide constant (CL).
3. Comme la structure
globale de ces deux polypeptides est identique on définit une chaîne légère
comme la soudure d'un domaine variable (VL) à un domaine constant (CL).
4. Chez l'homme, on
distingue, d'après la structure du domaine constant, deux types de chaînes
légères : les chaînes légères kappa (k ) et les chaînes légères lambda (l ).
5. Présentes chez tous
les individus appartenant à l'espèce humaine, les chaînes k et l sont des isotypes.
1. La région Fc d'une immunoglobuline est
exclusivement formée par une partie de la région constante des chaînes lourdes.
2. Différents sites de cette région sont plus ou
moins glycosylés (les Ig sont des glycoprotéines).
3. La structure de la région Fc détermine les
propriétés de l'anticorps : demi-vie, stabilité.
4. D'autres propriétés dépendent de la
reconnaissance de Fc par des molécules (C1q) ou par des récepteurs (FcgR) : fixation du complément, passage
transplacentaire, fixation à diverses cellules.
1. Un anticorps est
formé par l'assemblage de deux types de chaînes : une chaîne légère et une
chaîne lourde.
2. La chaîne lourde d'un
anticorps est constituée de deux polypeptides : un polypeptide variable (VH)
d'environ 110 aa et un polypeptide constant (CH) de longueur variable.
3. D'après la structure
du polypeptide constant CH on distingue plusieurs types de chaînes lourdes :
les chaînes gamma (g1, g2, g3, g4), les
chaînes alpha (a1, a2), la chaîne (m), la chaîne (d ) et la chaîne epsilon (e ).
4. Le type de la chaîne
lourde définit la classe (et la sous-classe) d'immunoglobuline à laquelle
appartient un anticorps : un anticorps de classe IgE, un anticorps de classe
IgG, un anticorps de sous-classe IgG1
5. Le polypeptide
constant CH est composé de 3 ou 4 séquences d'environ 110 aa, globalement
identiques et définissant 3 domaines CH1, CH2, CH3 (pour g, a, d) ou 4 domaines CH1, CH2, CH3,
CH4 (pour m , e ).
6. Pour les chaînes
lourdes à 3 domaines, une région charnière s'intercale entre CH1 et CH2.
7. Chez l'homme, les
anticorps sont donc répartis en 9 classes et sous-classes d'après la structure
de leurs chaînes lourdes.
8. Présentes chez tous les
individus appartenant à l'espèce humaine, les chaînes g1, g2, g3, g4, a1, a2, m, d et e sont
des isotypes.
1. Les chaînes légères
et les chaînes lourdes sont divisées en sous-unités globulaires compactes
d'environ 110 aa stabilisées par un pont disulfure intra chaîne globalement
identiques : les domaines.
2. Cette structure
caractérise toutes les protéines appartenant à la superfamille des Ig et qui
sont le plus souvent des protéines de membrane participant aux interactions
cellulaires comme les molécules du CMH, les récepteurs pour le fragment Fc des
Ig (FcgR) et
de nombreuses molécules d'adhésion intercellulaires.
1. Les allotypes sont
des spécificités antigéniques qui sont propres à certains individus
d'une même espèce.
2. Un individu dont la
partie constante des anticorps ne possèdent pas une séquence donnée, peut
considérer cette séquence comme un antigène.
3. Ces séquences sont
des marqueurs génétiques, comme les groupes sanguins ou les molécules du CMH :
ce sont des allotypes.
4. En ce qui concerne la
partie constante des chaînes légères k et des chaînes lourdes g et a , des
séquences particulières sont partagées par des individus qui constituent des
groupes au sein de l'espèce humaine (les groupes sériques).
5.On les désigne
respectivement par Km, Gm et Am ("m" pour marqueur).
6.L’analyse de la
séquence des allotypes des Ig humaines (Am, Gm, Km) a montré qu’un seul acide
aminé différent suffit pour établir une spécificité antigénique nouvelle.
NB : Tout ce qui va être dit pour les parties variables
du BCR s'applique intégralement à celles du TCR.
1. L'épitope est un déterminant antigénique
reconnu par le paratope du BCR ou d'un anticorps.
2.Le paratope est constitué par l'ensemble des
trois régions hypervariables de la chaîne légère et des trois régions
hypervariables de la chaîne lourde.
3.Les régions hypervariables responsables de la
spécificité d'une immunoglobuline sont, pour l'individu lui-même, des
antigènes.
4.Les anticorps dirigés contre ces régions peuvent
reconnaître différents épitopes qu'on appelle des idiotopes.
5.Un ensemble d'idiotopes définit un idiotype.
6.Certains anticorps anti-idiotypiques sont
l'image interne de l'antigène :
Les
spécificités antigéniques des immunoglobulines :
*isotype, allotype,
idiotype
*xénoantigène,
alloantigène, auto antigène
1. Les anticorps de classe IgG sont les plus
abondants dans le sérum (80 % des Ig sériques) et sont surtout synthétisés au
cours d'une réponse secondaire.
2. D'après la structure de la chaîne lourde, on
peut distinguer 4 sous classes : g1 : 70 %, g 2 : 20
%, g 3 : 7
%, et g 4 : 3
%.
3.Une fois fixés à l'antigène, les anticorps de
classe IgG fixent C1q (sauf IgG4).
4.Les anticorps de classe IgG sont seuls capables
de traverser la barrière placentaire.
1. Les IgA sécrétoires
possèdent une chaîne J qui permet :
– d'une part, la polymérisation des unités
de base,
– d'autre part, la fixation aux récepteurs
des cellules épithéliales des muqueuses.
2. Les IgA sécrétoires
possèdent une pièce sécrétoire qui est une protéine de la famille des Ig cédée
par le récepteur des Ig polymériques des cellules épithéliales des muqueuses.
3.La pièce sécrétoire
protège les régions charnières qui sont sensibles à l'action des protéases.
4.Les IgA sécrétoires du
colostrum (sécrétion de la glande mammaire dans les jours qui suivent
l'accouchement et précède la sécrétion lactée) et du lait maternel protègent
l'intestin du nourrisson.
5.Le lait maternel
apporte des IgA qui protègent le nourrisson au cours des premiers mois de la
vie où le système immunitaire n'est pas encore pleinement fonctionnel.
1. Sous sa forme
monomérique, l'IgM seule est exprimée à la surface du lymphocyte B immature.
2. Le lymphocyte B mûr
exprime en surface IgM et IgD.
3. Ces Ig membranaires
sont les récepteurs pour l'antigène du lymphocyte B (le BCR pour B cell
receptor).
4. Un lymphocyte B mûr
qui n'a pas encore rencontré l'antigène est un lymphocyte "naïf".
5.A l'issue de la
réponse primaire, des cellules B mémoire exprimeront l'un ou l'autre des
isotypes des autres classes et sous-classes d'Ig.
1 .Les IgM sont les premiers anticorps synthétisés
au début de la réponse immunitaire.
2. Les IgM sont les premiers anticorps synthétisés
par le fœtus.
3. Les IgM ne traversant pas le placenta, les IgM
présentes dans le sang du cordon sont d'origine fœtale.
4. La présence d'anticorps IgM spécifiques d'un
agent pathogène dans le sang du cordon témoigne d'une infection fœtale.
5. La multivalence des anticorps IgM est
responsable de leur pouvoir agglutinant élevé.
6. Les anticorps IgM sont plus efficaces que les
anticorps IgG pour fixer le complément.
7. Il n'existe pas de récepteurs cellulaires pour
le fragment Fc des IgM.
8. La chaîne J permet aux IgM de se fixer aux
récepteurs des cellules épithéliales des muqueuses et d'être présentes dans les
sécrétions.
1.Les IgE sont les seules immunoglobulines
thermolabiles.
2.Les IgE se fixent aux mastocytes et à leurs
équivalents sanguins, les basophiles, qui possèdent des récepteurs FceR de forte affinité.
3.C'est le pontage des IgE par l'antigène qui
induit le signal de dégranulation des mastocytes.
4.Les IgE se fixent également aux éosinophiles
leur permettant d'exercer une activité cytotoxique de type ADCC vis-à-vis des
parasites.
5.La cytotoxicité est médiée par la dégranulation
de l'éosinophile qui délivre deux protéines basiques : MBP (major basic
protein) et ECP (eosinophil cationic protein).
1.L'injection d'immunoglobulines spécifiques
confère au receveur une immunité passive de courte durée. La durée est encore
plus courte si les immunoglobulines spécifiques sont d'origine animale.
2.Quand le tétanos est diagnostiqué, l'injection
d'immunoglobulines spécifiques est inutile : il est trop tard.
3.La séroprévention du tétanos apporte des
anticorps qui neutraliseront la toxine au cas où la blessure a introduit des
spores du bacille tétanique, avant qu'elle ne puisse se fixer.
4.La diphtérie peut être soignée par l'injection
d'immunoglobulines spécifiques : des signes cliniques précèdent la production
de la toxine. On pratique donc une sérothérapie.
1. La spécificité d’un anticorps dépend de son
affinité plus ou moins grande pour l'antigène.
2. L’affinité correspond à la somme des forces
d’attraction et de répulsion qui s’établissent entre le paratope (® Ac) et
l’épitope (® Ag) : on peut donc distinguer des
anticorps de faible affinité et des anticorps de forte affinité.
3. Les anticorps de classe IgM ont une affinité
faible qui est compensée par une avidité pour l’antigène supérieure aux
anticorps de classe IgG.
4.L’avidité dépend de la valence de l'Ig : les IgM
ont 10 valences contre 2 pour les IgG.
1. La réponse secondaire ou réponse anamnestique
est la réponse immunitaire observée après l’injection d’un antigène vis-à-vis
duquel l’organisme est déjà sensibilisé.
2. Habituellement, les antigènes
thymo-indépendants ne suscitent pas de réponse secondaire. Cependant,
quelques-uns en sont capables.
3.La réponse secondaire est caractérisée par une
production d’anticorps plus rapide et plus intense.
4. D'autre part, les anticorps produits au cours
d'une réponse secondaire ont une affinité plus grande pour l’antigène. Ces
anticorps ont donc un paratope mieux adapté à l'épitope que les anticorps de la
réponse primaire.
5. Ces anticorps sont l’expression de mutations
qui ont affecté les séquences d'ADN codant les régions hypervariables des
domaines VL et VH.
6. Le changement d’un seul acide aminé modifie le
paratope et peut augmenter ou diminuer l’affinité de l’anticorps produit pour
l’antigène.
7. C’est dans les follicules secondaires qu’ont
lieu ces mutations : l’antigène, présenté par les cellules dendritiques
folliculaires, sélectionne les lymphocytes B dont le paratope lui est mieux
adapté, en leur délivrant un signal qui les protège de l'apoptose.